Болезнь вильсона-коновалова

О печеночном поражении

Медный метаболизм протекает в печени, при повышенной концентрации такого вещества, печень отравляется, что влечет за собой воспаление хронического типа, в итоге человека поражает фиброз, после чего стремительно развивается цирроз. Признаки такого заболевания отличаются разнообразием — под правым ребром сильно болит, печень быстро растет в размерах, у человека начинается желтуха, пищеварительный процесс нарушен, долгое время сохраняется субфебрилитет.

Когда у человека болезнь Вильсона, то медь не способна выводиться из человеческого организма, так как обменные процессы в печени серьезно нарушены. Это приводит к поражению всех органов, страдают почки, головной мозг, зрительные функции. Нарушения обмена веществ приводит и к другим негативным последствиям. Критерии могут быть разными, для постановки диагноза надо адекватно оценить все симптомы болезни до самых незначительных на первый взгляд проявлений.

Недуг часто длительное время ничем себя не выдает, поэтому нужно регулярно проходить медицинское обследование. Часто патология диагностируется случайно, когда человек пришел лечить совершенно другую болезнь. Гепатолентикулярная дегенерация — это часто результат не только генетических нарушений, есть и другие причины.

Этиология синдрома Вильсона-Коновалова

Заболевание носит генетическую природу. Синдром Вильсона-Коновалова и синдром Вильсона-Микити – это разные недуги. В последнем случае речь идет о патологии легких, которую диагностируют только у новорожденных детей. Проявляется развитием поздней кислородозависимости.

Причина формирования патологии кроется в генетике. Ген, который несет ответственность за возникновение недуга, располагается в 13-й хромосоме. Он принимает участие в перемещении меди. Заболевание Вильсона наследуется от родителей как рецессивный аутосомный признак, развивается вследствие даже незначительной мутации гена.

Особенность недуга в том, что заболеет ребенок только в том случае, если мама и папа являются носителями гена. Люди, имеющие в анамнезе один пораженный ген, не страдают от симптоматики патологии, но у них могут быть незначительные нарушения метаболизма меди.

В организме взрослого человека средняя концентрация меди около 100 мг. При этом потребность в сутки для нормального функционирования всех органов и систем 1-2 мг. На фоне чрезмерного поступления вещества в организм излишки всасываются печенью, вместе с желчью выводятся естественным путем.

При болезни Вильсона нарушаются сразу два процесса – это биологическая выработка белков, которые связывают желчь, и выведение естественным способом. Вследствие этого содержание вещества возрастает, медь откладывается в органах:

1. Роговицы глаз.
2. Почки.
3. Печень.
4. Головной мозг.

При критическом возрастании концентрации происходит токсическое поражение внутренних органов человека. Развивается цирроз печени, чаще всего крупноузловой формы. В головном мозге проявляется нарушение функциональности мозжечка, а в глаза формируется кольцо Кайзера-Флейшера/

Почему появляется болезнь?

Единственная причина формирования недуга – мутация определенного гена, который несет ответственность за метаболизм меди. В данном носителе ученые обнаружили более 100 возможных отклонений, поэтому анализ вероятных нарушений ДНК – неэффективный способ.

Предупредить недуг невозможно, профилактики не существует. Если ген имеется у обоих родителей, то у ребенка уже к 2-3 годам будут проблемы с нарушением работы печени.

Краткое описание исследования «Болезнь Вильсона–Коновалова, экзом»

Болезнь Вильсона-Коновалова – тяжелое наследственное заболевание, с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением внутриклеточного транспорта меди и накоплением ее в организме, что приводит к поражению центральной нервной системы, печени и остальных внутренних органов.

При болезни Вильсона-Коновалова нарушаются два основных процесса обмена меди в печени – выведение меди с желчью и биосинтез главного медь-связывающего белка – церулоплазмина. В результате в крови повышается содержание несвязанной меди, что ведет к увеличению концентрации меди в различных органах, преимущественно в головном мозге, почках, печени и роговице, и их токсическому поражению. Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, ее накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печеночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера. Гепатоцеребральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепатолиенальный синдром. Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена. Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера-Флейшера – отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента; оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость десен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей. Патология печени клинически выявляется примерно у 30% больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например, пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката-Ара и Грея, обычны лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия. Выделяют брюшную, ригидно-аритмогиперкинетическую, дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую форму гепато-церебральной дистрофии. Наиболее типичными биохимическими изменениями при болезни Вильсона-Коновалова являются снижение содержания церулоплазмина и «общей» меди в крови, повышение количества «прямой» меди в крови, повышение содержания меди в ткани печени, ликворе и экскреции меди с мочой. В диагностических целях также проводят осмотр глаз с помощью щелевой лампы (выявление пигментных колец Кайзера-Флейшера в роговице), функциональное исследование печени, исследование головного мозга (компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс) и ДНК-диагностику. Возможно длительное субклиническое течение, при котором в пунктатах печени находят некрозы гепатоцитов, жировую инфильтрацию, перипортальный фиброз.

У больных с клинически латентным течением диагноз ставят при выявлении характерных изменений показателей метаболизма меди:

снижения уровня церулоплазмина плазмы ( 100 мкг/сут.) экскреции меди с мочой. 5% больных моложе 35 лет с картиной ХАГ (хронический активный гепатит) неясной этиологии страдают болезнью Вильсона-Коновалова. Поэтому у всех молодых больных ХАГ целесообразно определение показателей обмена меди.

Прогноз

Прогноз при болезни Вестфаля-Вильсона-Коновалова связан со степенью нарушения печеночных функций, тяжестью поражения нервной системы, а также зависит от желания пациента следовать рекомендациям врача и его дисциплинированности.

БВВК является прогрессирующим заболеванием и при отсутствии своевременной терапии есть высокий риск смерти от осложнений цирроза печени или (реже) от прогрессирующей неврологической симптоматики.

• Неблагоприятный прогноз — при острой неврологической форме, развитии осложнений цирроза печени.
• Нормализация печеночных функций происходит на 1–2 году терапии и не прогрессирует при полном выполнении всех рекомендаций.
• Оперативное вмешательство необходимо при фульминантном (молниеносном) течении заболевания.
• Неврологическая симптоматика БВВК частично обратима при адекватной терапии и проведении трансплантации печени, что связано с необратимыми поражениями структур головного мозга токсическими концентрациями меди.

Обратите внимание

Народная медицина бессильна в борьбе с синдромом Вильсона. Если вам предлагают «эффективное» народное средство, не верьте! Потеряв время на бесполезное самолечение, можно подвергнуть риску жизнь больного! Это нарушение успешно лечится лишь современными медицинскими препаратами

Важно, чтобы схему подбирал опытный врач

Нужна строгая диета (стол 5а). Ее цель – сохранить функции печени. Полностью нужно исключить продукты, в которых содержится много меди (бобовые, орехи, кофе, шоколад и т.д.).

Основное лечение заключается в регулярном приеме препаратов, которые способны выводить медь. Это, в первую очередь, D-пеницилламин. Отечественный его аналог не подходит. Он высокотоксичен. Так как принимать препарат нужно всю жизнь, со временем появляются побочные эффекты (анемия, дерматиты и др.). Сейчас предлагается альтернативное лечение при помощи солей цинка. Можно также комбинировать препараты.

Такие препараты назначают по особой схеме. Доза постепенно увеличивается. Лечение будет пожизненным.

За рубежом для борьбы с этой патологией начали практиковать пересадку печени. Она используется при тяжелом течении заболевания, если консервативные методы оказались бессильны. После нее уже не нужно будет принимать препараты.

Также крайне важно гепатопротекторное лечение. Его задача – максимально сохранить функции печени

Чтобы сохранить функции мозга, потребуется наблюдение у невролога.

Если правильно подобрать методы лечения, возможно полное выздоровление (80% всех случаев) или заметное улучшение. Но столь положительный эффект наблюдается лишь в том случае, если заболевание выявлено на самой ранней стадии. При этом еще не произошло катастрофичного отравления органов и тканей токсичной медью, не появились мучительные неврологические симптомы.

Диагностика болезни Вильсона

Обследование со щелевой лампой для выявления колец Кайзера-Флейшера

Сывороточный церулоплазмин, иногда сывороточная концентрация меди и 24-часовая экскреция меди с мочой

Иногда подтверждение провокационным тестом пеницилламином или биопсией печени

Болезни Вильсона следует подозревать у человека младше 40 лет в любом из следующих случаев:

печеночная, неврологическая или психиатрическая патология неизвестной этиологии;

постоянное повышение печеночной трансаминазы неизвестной этиологии;

брат, сестра, родитель или кузен страдает болезнью Вильсона;

При подозрении на болезнь Вильсона необходимо провести исследование щелевой лампой для выявления колец Кайзера–Флейшера, измерить уровень церулоплазмина в сыворотке крови и экскрецию меди в суточной моче. Можно также измерить сывороточную концентрацию меди, но обычно достаточно определения сывороточного церулоплазмина. Также частое измерение уровней трансаминазы; высокие уровни соответствуют диагнозу.

Кольца Кайзера – Флейшера

Эти кольца в сочетании с двигательными неврологическими нарушениями или снижением уровня церулоплазмина патогномоничны для болезни Вильсона. Изредка кольца встречаются при других заболеваниях печени (например, желчной атрезии, первичном билиарном циррозе), но уровни церулоплазмина остаются неизменными.

Церулоплазмин

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови (норма 20–35 мг/дл [200–350 мг/л]) при болезни Вильсона обычно снижен, но может быть и в норме. Он может быть также низким, особенно у гетерозиготных носителей и лиц с иными заболеваниями печени (например, вирусном гепатите, лекарственной или алкогольной болезни печени). Низкий уровень церулоплазмина у больных с кольцами Кайзера – Флейшера позволяет диагностировать заболевание. Кроме того, уровень 5 мг/дл (

Экскреция меди с мочой

При болезни Вильсона экскреция меди в суточной моче (норма ≤ 30 мкг/день) достигает > 100 мкг/день. Если сывороточный церулоплазмин низкий, а экскреция меди с мочой высокая, то диагноз ясен. Если уровни сомнительны, то диагноз можно подтвердить измерением экскреции меди с мочой после приема пеницилламина (пеницилламиновый провокационный тест); этот тест обычно не проводится у взрослых, потому предельные значения точно не установлены.

Биопсия печени

В сомнительных случаях (например, при повышении уровня трансаминазы, отсутствии колец Кайзера – Флейшера, неопределенных значениях церулоплазмина и меди в моче), диагноз ставится на основании биопсии печени для измерения концентрации меди в печени. Однако могут быть ложноотрицательные результаты из-за ошибки выборочного исследования (концентрация меди в печени очень сильно варьируется) или фульминантного гепатита (вызывает некроз, что приводит к высвобождению больших количеств меди).

Обследование для выявления болезни Вильсона

Поскольку раннее лечение наиболее эффективно, всем братьям и сестрам, кузенам и родителям пациента с болезнью Вильсона проводят скрининговое обследование для ее выявления. Скрининг включает обследование с помощью щелевой лампы и измерение уровней трансаминазы, сывороточных уровней меди и церулоплазмина, а также экскреции меди в суточной моче. Если какие-нибудь результаты являются патологическими, берется биопсия печени для того, чтобы измерить концентрацию меди в печени.

Младенцы не должны тестироваться до возраста 1 года, потому что уровни церулоплазмина низкие в течение первых нескольких месяцев жизни. Дети младше 6 лет с нормальными результатами тестов должны быть повторно протестированы спустя 5–10 лет.

Генетическое тестирование неосуществимо.

Симптомы, сопровождающие болезнь Вильсона-Коновалова

Учитывая, что удар заболевание наносит по двум разным органам (печени и промежуточному мозгу), симптомы могут быть двоякими. Поражение печени проявляется в развитии цирроза печени. В группу риска попадают люди, достигшие 11-ти летнего возраста. С 19-ти лет синдром патологии Вильсона-Коновалова может атаковать уже неврологической формой. В этом случае симптомы более заметны. Начиная с перепадов настроения, некоторой агрессивности, свойственной подросткам в переходном возрасте, болезнь продолжается появлением тремора, несвязности речи и необычных движений конечностями. В дальнейшем ситуация усугубляется эпилептическими припадками. Нередко жертвами становятся не молодые люди, а пенсионеры или люди предпенсионного возраста. Лечение у психиатров неврологических отклонений не приносит желаемого результата, что опять же должно вызвать подозрение у врача. Он может направить пациента на дополнительные анализы. Следует помнить, что отсутствие необходимого лечения толкает болезнь на дальнейшее развитие в ускоренных темпах. Чрезмерное количество меди в организме провоцирует сопутствующие заболевания. К ним относят цирроз печени, патологические изменения суставов, сахарный диабет, атеросклероз и синдром Фанкони. Еще одним симптомом столь опасных изменений является и изменение цвета радужной оболочки глаза. Ее ободок приобретает желто-коричневый окрас.

Патологическая анатомия

Печень уменьшена и бугриста. Атрофический цирроз печени мало отличается от лаэннековского. Микроскопически участки печени нормального строения, чередуются с некротическими. Отмечаются и регенеративные явления, разрастание рубцовой и молодой соединительной ткани, богатой сосудами. В печени содержится большое количество зёрен меди. Изменения сосудов печени имеют большое значение в нарушении барьерной функции, так как кровь воротной вены может, минуя печень, может поступать прямо в нижнюю полую вену. Наблюдается увеличение селезёнки, гиперплазия её пульпы, явления нефрита, жировое перерождение почечного эпителия, отложение извести.

Изменения в нервной системе расцениваются как ангиотоксические и цитотоксические; поражение мозга не является системным и не ограничивается подкорковыми узлами. Процесс распространяется на различные отделы нервной системы, но изменения в области лентикулярных ядер являются наиболее выраженными и постоянными.

Поражение других отделов имеет следующую последовательность: хвостатое тело, наружный членик бледного шара, глубокие слои мозговой коры, зубчатые ядра мозжечка, ядра гипоталамической области. Остальные отделы мозга поражаются меньше.

Ангиотоксические изменения стоят на первом плане. Они выражаются атонией сосудов, особенно мелких, их расширением, переполнением кровью, образованием стазов, но без развития тромбозов. В различных отделах мозга наблюдаются кровоизлияния. Отмечаются также изменения стенок сосудов с размножением клеток адвентиции и эндотелия, отложением липоидов, гиалинозом капилляров. Вследствие повышенной проницаемости сосудов развивается периваскулярный отёк и аноксическое разрушение нервной ткани. Богатые капиллярами участки мозга поражаются больше всего. Распространение этих изменений в головном мозгу иногда очень обширно, а их характер лучше всего согласуется с представлением о токсическом воздействии крови на сосудистую стенку.

Цитологические изменения выражаются дегенерацией ганглиозных нервных и макроглиальных клеток. Для гепатолентикулярной дегенерации характерно изменение глии (глия Альцгеймера). Глия Альцгеймера образуется из обычных астроцитов, которые бывают двух типов. К первому типу относятся громадные глиозные клетки с бледной протоплазмой и большим, богатым хроматином ядром. Клетки со сморщенным, пикнотическим ядром называют клетками Опальского. Ко второму типу клеток Альцгеймера относятся гигантские ядра, лишенные протоплазмы, которые на окрашенных тионином препаратах представляются «голыми».

Клетки Альцгеймера встречаются в различных отделах мозга, чаще всего в подкорковых узлах, зрительном бугре, гипоталамической области, зубчатом ядре мозжечка. Ганглиозные нервные клетки подвергаются такого же рода изменениям, что и астроциты, которые превращаются в элементы второго типа Альцгеймера.

В печени и извитых канальцах почек обнаруживаются изменения клеток, сходные с альцгеймеровскими. Наблюдаются также нервные клетки с хромолизом в различных стадиях «хронического заболевания» Ниссля (расплавление нервных клеток), реже поражение клеток, определяемых как «тяжёлое» и «отёчное». Воспалительные изменения не выражены. В основе клеточных изменений лежит нарушение клеточного обмена нуклеиновых кислот. Зёрна меди удается обнаружить в различных отделах мозга, больше всего в подкорковых узлах, в наиболее грубо измененных клетках внутри и межклеточно.

Первично страдает печень, изменения в мозгу обусловлены поражением печени. Клинически заболевание печени предшествует неврологическим симптомам.

Лечение

• Цели лечения
  • Уменьшение поступления меди с пищей.
  • Уменьшение запасов меди в организме.
• Методы лечения
  • Немедикаментозное лечение
  • Медикаментозное лечение
  • Хирургическое лечение

Оценка эффективности лечения В начале лечения пеницилламином экскреция меди с мочой может составлять 2000-5000 мкг/сут. В дальнейшем рекомендуется ежегодное выявление колец Кайзера-Флейшера — при эффективном лечении они исчезают у 80% пациентов в течение 5 лет.

• Диета № 5 — с ограничением меди до 1 мг в сутки — исключение шоколада, орехов, сухофруктов, раков, печени, цельной пшеницы.
• Препаратом выбора является купренил (пеницилламин), который эффективен в 90 % случаев. Д-пеницилламин или унитиол.
• Унитиол
• Витамин В6

Патогенетическое лечение направлено на выведение меди из организма. Для этого применяются комплексообразующие соединения: тиолы, пеницилламин. Лечение пеницилламином сопровождается заметным улучшением состояния больных или даже приводит к полной ликвидации симптомов.

Трансплантация печени

Трансплантация печени является эффективным средством для лечения болезни Вильсона-Коновалова, однако используют ее только в отдельных случаях, что связано с риском данной процедуры. Как правило, ее проводят людям с острой печеночной недостаточностью, не поддающимся медикаментозному лечению или людям с развитой хронической печеночной недостаточностью

Прогноз

Прогноз при болезни Вильсона-Коновалова зависит от продолжительности заболевания и сроков начала терапии. Он благоприятный у тех пациентов, которым эффективная терапия проводилась до начала поражения печени и нервной системы.

Несвоевременно начатая терапия болезни Вильсона-Коновалова обусловлена трудностями диагностики, которые связаны с тем, что у людей в возрасте до 40 лет заболевание протекает с симптомами поражения печени неустановленного генеза или сопровождается только повышением уровня печеночных трансаминаз в крови. Это часто приводит к ошибкам в диагностике болезни Вильсона-Коновалова. Как правило, признаки патологии печени появляются у пациентов в возрасте 8-16 лет, а неврологические нарушения возникают к 20 годам.

Детям с любыми симптомами поражения печени необходимо проводить дополнительное обследование с целью выявления болезни Вильсона-Коновалова.

После начала лечения болезни Вильсона-Коновалова улучшение состояния пациентов наступает примерно через 5-6 месяцев и сохраняется в течение 2 лет. Как правило, исчезают симптомы со стороны ЦНС.

У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова и циррозом печени нередко диагностируются такие его осложнения, как: портальная гипертензия , варикозные вены пищевода, желудка и кишечника, гиперспленизм с возникновением лейко- и тромбопении.

У женщин с болезнью Вильсона-Коновалова и циррозом печени редко наступает беременность.

Без лечения заболевание приводит к летальному исходу (примерно в возрасте 30 лет) в результате печеночной , почечной недостаточности, а также геморрагических осложнений. Показатель смертности среди больных с возникшей фулминантной печеночной недостаточностью составляет 70%. Течение болезни Вильсона-Коновалова с развитием фулминантной печеночной недостаточности чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин (4:1).

Пациентам с фулминантным течением заболевания необходима трансплантация печени. Показатели общей выживаемости в период от 3 месяцев до 20 лет после трансплантации печени составляют 79%.

Профилактика

Специфической профилактики заболевания не существует.

Члены семьи пациента с болезнью Вильсона-Коновалова должны быть обследованы. С этой целью собирается их анамнез, проводится физикальное обследование, определяются уровни печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови, оцениваются показатели сывороточного церулоплазмина, меди; изучаются параметры 24-часовой экскреции меди с мочой. При отрицательных анализах биопсия печени не проводится. При осмотре глаз с помощью щелевой лампы можно обнаружить кольца Кайзера-Флейшера.

Всем родственникам пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова рекомендуется пройти генетическое тестирование.

У женщин с болезнью Вильсона-Коновалова и циррозом печени редко наступает беременность. При этом, если беременность все же наступила, то при повышенных значениях 24-часовой экскреции меди с мочой велика вероятность наступления спонтанного аборта. Кроме того, при циррозе печени высок риск возникновения таких осложнений во время беременности, как: асцит или желудочно-кишечное кровотечение.